Toxicocinética e Toxicodinâmica
Referências Bibliográficas:
[1] Nepovimova, Eugenie, and Kamil Kuca. "Chemical warfare agent NOVICHOK-mini-review of available data." Food and chemical toxicology Volume 121 pp 343-350 (2018)
[2] BALALI-MOOD, Mahdi; BALALI-MOOD, Beeta; BALALI-MOOD, Kia. Nerve agents. Critical Care Toxicology, 1-28 (2016)
Figura adaptada de John, H., Balszuweit, F., Kehe, K., Worek, F., & Thiermann, H. Toxicokinetic Aspects of Nerve Agents and Vesicants. Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents,824 (Figure 56.2) (2015)
Como dito anteriormente, os agentes nervosos, como o Soman, são incorporados seguindo diferentes rotas de exposição. Atingindo a circulação sistémica, vai causar toxicidade no SNC e SNP pela inibição da AChE. Diversos processos de biotransformação (por exemplo, hidrólise enzimática e não enzimática) e eliminação reduzem a quantidade de composto circulante. A intervenção terapêutica causal por oximas reativa as colinesterases, havendo a libertação de um intermediário tóxico de fosforiloxima (POX), que por sua vez sofre hidrólise imediata. Compostos hidrolisados por esta via são posteriormente excretados pelo rim e pelo fígado.
Mecanismo de Toxicidade
Como outros agentes nervosos, o Soman é um inibidor irreversível da colinesterase. Os efeitos nefastos da exposição resultam principalmente da inibição da acetilcolinesterase (AChE), embora também iniba outras colinesterases, incluindo a butirilcolinesterase (BuChE), no que diz respeito ao Homem. [1] [3]
A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima extremamente eficiente localizada em todo o corpo, nomeadamente nas sinapses do sistema nervoso central, junções neuromusculares no sistema nervoso periférico, e ligado a membranas eritrocitárias no sangue. [2]
A principal função biológica da AChE é a degradação da acetilcolina, um importante neurotransmissor encontrado nos terminais nervosos dos SNC e SNP. A acetilcolina estimula a secreção de fluidos corporais e a contração dos músculos esqueléticos na periferia e afeta uma infinidade de vias neurais no sistema nervoso central. [1]
O local ativo da AChE consiste numa tríade catalítica de serina (S203), histidina (H447) e glutamato (E334). Esta tríade catalítica é comum a uma variedade de enzimas classificadas como serinas hidrolases. Assim, quando o Soman reage com a serina e ao perder o seu grupo abadonador, ocorre a formação de um fosfonato tetrahédrico (ou fosfato) que reside no local catalíco da AChE e impede qualquer hidrólise adicional da ACh. Como o ataque nucleofílico no fósforo é significativamente mais lento do que no carbono, a água existente no local ativo não é suficientemente nucleofílica para reagir com o centro de P da serina fosforilada para clivar o composto ligado covalentemente do sítio catalítico. Assim, a modificação covalente do resíduo S203 resulta na incapacidade da AChE se ligar e hidrolisar a ACh, levando a uma acumulação rápida de ACh e subestimulação subsequente dos recetores de ACh. [2]
Os efeitos da inibição da AChE incluem contrações musculares involuntárias e aumento da secreção de líquidos (por exemplo, lágrimas, saliva) resultante da acumulação de acetilcolina no SNP e convulsões resultantes do acúmulo de acetilcolina no SNC. A causa da morte é tipicamente a disfunção respiratória resultante da paralisação dos músculos respiratórios E acúmulo de secreções pulmonares. [1] [3]
A ligação establecida entre o Soman e AChE é geralmente considerada irreversível, a menos que seja removido pela terapia. Essa remoção é chamada de reativação, que pode ser obtida pelo uso de oximas antes do "aging". O “aging” é o processo bioquímico pelo qual o complexo agente-enzima se torna refratário à reativação. A reativação espontânea na ausência de oximas é possível, mas é improvável que ocorra numa incidência alta o suficiente para ser clinicamente importante. Soman atua mais rapidamente do que qualquer outro agente nervoso da guerra química, com um tempo de atuação de aproximadamente 2 min. [1]
As colinesterases circulantes no sangue atuam como eliminadoras efetivas de Soman, e os níveis de colinesterase sanguínea podem ser usados para aproximar os níveis teciduais de AChE funcional após uma exposição a um outro inibidor da colinesterase. A colinesterase dos glóbulos vermelhos (RBC-ChE) e BuChE são encontradas no sangue, este último no plasma e o primeiro nos eritrócitos. A atividade da enzima RBC-ChE é restaurada juntamente com a taxa de renovação dos glóbulos vermelhos, que é de aproximadamente 1% por dia. A AChE tecidual e as atividades de BuChE plasmática retornam com a síntese de novas enzimas, cuja taxa difere entre plasma e tecidos, bem como entre diferentes tecidos. [1]
Embora a inibição da colinesterase seja o mecanismo primário de toxicidade após a exposição a agentes nervosos, investigações recentes avaliaram os efeitos não colinérgicos por envenenamento por estes compostos incluindo alterações nos níveis de neurotransmissores além da acetilcolina. Essas mudanças podem ser um mecanismo compensatório em resposta à superestimulação do sistema colinérgico, ação direta dos agentes nervosos sobre as proteínas responsáveis pela neurotransmissão não-colinérgica, ou talvez ambos. [1] [3]
[1] John, H., Balszuweit, F., Kehe, K., Worek, F., & Thiermann, H. Toxicokinetic Aspects of Nerve Agents and Vesicants. Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents, 817–856. (2015)
[2] Franjesevic, A. J., Sillart, S. B., Beck, J. M., Vyas, S., Callam, C. S., & Hadad, C. M. (2018). Resurrection and Reactivation of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase. Chemistry - A European Journal.
[3] Gupta, Ramesh C., ed. Handbook of toxicology of chemical warfare agents. Academic Press, 2015.
